Связь между COVID-19 и ренин-ангиотензин-альдостероновой системой
В ситуации пандемии, вызванной коронавирусной инфекцией, особую группу риска составляют пациенты
- АПФ2 — фермент, физиологически угнетающий активацию РААС, является функциональным рецептором SARS-CoV-2 — вируса, ответственного за пандемию COVID-19;
- Отдельные доклинические исследования показали, что блокаторы РААС могут увеличивать экспрессию АПФ2. Это вызвало озабоченность по поводу безопасности их применения у пациентов с COVID-19;
- Существует недостаточно данных, чтобы определить, могут ли эти наблюдения быть перенесены на человеческую физиологию, также отсутствуют работы, в которых бы рассматривались эффекты блокаторов РААС на COVID-19;
- Проводятся клинические испытания безопасности и эффективности модуляторов РААС, в числе которых рекомбинантный человеческий АПФ2 и антагонист рецепторов ангиотензина (АРА) лозартан, в терапии COVID-19;
- Резкая отмена блокаторов РААС у пациентов с высоким риском, в том числе у пациентов с сердечной недостаточностью или с историей инфаркта миокарда, может привести к клинической нестабильности и неблагоприятным последствиям для здоровья;
- До получения дальнейших данных блокаторы РААС надлежит продолжать применять в терапии пациентов в стабильном состоянии, которые могут заразиться или уже болеют COVID-19.
Распространение коронавирусной инфекции представляет особую опасность в отношении декомпенсации имеющихся хронических заболеваний, специфического поражения
Основную группу риска при развитии тяжелых осложнений при короновирусе составляют пожилые люди, у которых имеется высокая распространенность артериальной гипертонии (АГ), ишемической болезни сердца (ИБС), а также сахарного диабета (СД). Поэтому АГ и СД — наиболее частые (до 30%) сопутствующие состояния при COVID-19. У пациентов с тяжелым течением (в отделении реанимации и интенсивной терапии), неблагоприятными исходами (искусственная вентиляция легких, смерть) встречается и более высокая частота ССЗ. Также более высокая летальность отмечается у пациентов именно с ССЗ. В Китае при средней летальности 2,4% у пациентов с COVID-19 (n=72314), при наличии АГ она составила 6%, СД — 7,3%, ССЗ -10,5%.
Механизмы этих взаимосвязей не ясны. В настоящее время рассматриваются такие возможные причины: более высокая распространенность ССЗ у пациентов пожилого и старческого возраста, функциональные нарушения иммунной системы и повышенные уровни АПФ2.
Эта связь между вирусами SARS и АПФ2 рассматривается как потенциальный фактор инфективности*, соответственно, высказываются опасения относительно применения ингибиторов РААС, которые изменяют активность АПФ2, и влияния различий в экспрессии АПФ2 на степень вирулентности вируса в текущей пандемии COVID-19. Действительно, недавно некоторые СМИ и системы здравоохранения призвали к отказу от ингибиторов АПФ и антагонистов рецепторов ангиотензина (АРА) как с профилактической целью, так и в контексте подозрения на COVID-19. В настоящее время данные показывают, что ингибиторы АПФ и АРА могут повышать экспрессию и активность AПФ2 в сердце, выполняя защитную роль для
Однако влияние AПФ/АРА на экспрессию AПФ2 в других органах, в том числе в лёгких, остаётся неизвестным. Если блокаторы РААС обладают способностью усиливать экспрессию и активность AПФ2 в легких, они могут играть двойную роль при COVID-19. Высказываются опасения, что терапия сопутствующих патологий, в том числе применение ингибиторов РААС, могла внести вклад в исход основного заболевания. Однако эти исходы наблюдались также в тесной связи с пожилым возрастом, который в настоящее время считается самым значимым предиктором COVID-19-ассоциированной смерти.
Важно отметить, что, несмотря на заключения о применении ингибиторов РААС, в этих работах отсутствуют конкретные данные. Согласно популяционным исследованиям, доля получающих антигипертензивную терапию от общего числа больных гипертензией в Китае составляет всего от 30 до 40%. Ингибиторы РААС как базовую терапию или в составе комбинированной терапии получают только 25−30% пациентов, проходящих лечение. Представленные данные позволяют оценить, что лишь незначительная часть пациентов с COVID-19 получала терапию ингибиторами РААС, по крайней мере в Китае. Необходимо получить информацию о связи терапии ингибиторами РААС и соответствующими исходами основного заболевания со строгим учетом показаний к терапии и тяжести сопутствующего заболевания у пациентов с COVID-19.
*Способность возбудителя заболевания проникать в организм хозяина, выживать и размножаться в нем.
Эффекты ингибиторов РААС на АПФ2 у людей
Компоненты РААС составляют сложную переплетающуюся сеть активирующих и ингибирующих пептидов. АПФ2 — важнейший ингибирующий белок, ответственный за распад ангиотензина II до ангиотензина, который таким образом ослабляет его эффекты на вазоконстрикцию, задержку натрия и процессы фиброзирования.
Хотя ангиотензин II и является главным субстратом АПФ2, этот фермент также может превращать ангиотензин I в ангиотензин и участвовать в гидролизе иных пептидов. В исследованиях на людях была показана обширная экспрессия АПФ2 в образцах ткани, полученных из 15 органов, в числе которых были сердце и почки, а также в основных
Можно ожидать, что ингибиторы АПФ и АРА оказывают разное влияние на уровень АПФ2, так как их эффекты на ангиотензин II (основной субстрат АПФ2) различаются. Несмотря на существенную структурную гомологию между АПФ и АПФ2, их активные центры различны. В результате этого ингибиторы АПФ не влияют на активность АПФ2 напрямую. Экспериментальные животные модели позволили обнаружить смешанное воздействие ингибиторов АПФ на уровни АПФ2 и его активность в тканях. Подобные противоречивые результаты в исследованиях на животных моделях наблюдались и в отношении влияния АРА на АПФ2. В одних исследованиях была обнаружена усиленная экспрессия матричной РНК АПФ2 или же увеличенные концентрации самого АПФ2, другие же работы не нашли никаких эффектов.
В отличие от работ на животных моделях, существует мало исследований эффектов ингибиторов РААС на экспрессию АПФ2 на людях. В одной работе описано, что внутривенное введение ингибиторов АПФ пациентам с коронарной недостаточностью никак не повлияло на продукцию ангиотензина, что ставит под вопрос влияние ингибиторов АПФ на АПФ2-опосредованный метаболизм ангиотензина II вообще.
Аналогично, в другом исследовании среди пациентов с гипертензией уровни
В лонгитюдном когортном исследовании японских пациентов с гипертензией уровень АПФ2 в моче пациентов, получавших длительное лечение АРА олмесартаном, был выше, чем в контрольной группе, не получавшей терапии, но такого эффекта не наблюдалось в отношении ингибитора АПФ эналаприла или других АРА (лозартан, кандесартан, валсартан, и телмисартан). Предшествующая терапия ингибиторами АПФ связывалась с ростом уровня матричной РНК АПФ2 в тканях кишки, но никакой связи между терапией АРА и количеством РНК АПФ2 выявлено не было; влияние ингибиторов РААС на экспрессию АПФ2 в легочной ткани неизвестно.
Эти противоречивые данные указывают на всю сложность устройства ответов РААС на модуляторы и подтверждают предположение о том, что выводы доклинических исследований на модельных организмах нельзя однозначно переносить на человеческую физиологию.
К сожалению, отсутствуют данные о влиянии ингибиторов АПФ, АРА и других ингибиторов РААС на экспрессию АПФ2 в легочной ткани. Более того, даже если ингибиторы РААС и влияют на уровень и/или активность АПФ2
SARS-CoV-2 не только использует АПФ2 для проникновения в клетку, он также угнетает его дальнейшую экспрессию, что приводит к прекращению его органопротективного действия.
В настоящее время предполагается, хоть и без
Действительно, в экспериментальных моделях на мышах воздействие пепломеров SARS-CoV-1 вызывало острое поражение легких, которое ограничивалось блокадой РААС. В экспериментах с другими мышиными моделями авторы пришли к выводу, что дисрегуляция АПФ2 может способствовать вторичному острому поражению легких при первичном поражении вирулентными штаммами вируса гриппа
Восстановление уровня АПФ2 посредством введения рекомбинантного препарата АПФ2 позволило обратить разрушительные процессы в легочной ткани на доклинических моделях иных острых вирусных инфекций, а в испытаниях второй фазы у людей с острым респираторным дистресс синдромом безопасно снизить уровень ангиотензина II.
Дисрегуляция АПФ2 при COVID-19 в теории может привести к снижению его кардиопротективного эффекта при вовлечении миокарда и аномальной легочной гемодинамики. Уровни маркеров повреждения миокарда повышались во время развития COVID-19 и продолжали нарастать при ухудшении течения заболевания и перед смертью. Многие вирусы кардиотропны, и многие вирусемии сопровождаются субклиническим вирусным миокардитом.
Роль АПФ2 в ответе миокарда на повреждения и его восстановлении хорошо известна. Так, в одном исследовании на животных с нокаутированным геном АПФ2 у них развивались крайне неблагоприятные процессы ремоделирования левого желудочка в ответ на острое повреждение в связи с накоплением ангиотензина II.
При аутопсии пациентов, погибших от SARS, в 35% образов сердец было обнаружено присутствие вирусной РНК, которое, в свою очередь, было ассоциировано со сниженной экспрессией АПФ2. Введение рекомбинантного АПФ2 нормализовало уровень ангиотензина II в изолированных сердцах человека, пораженных дилатационной кардиомиопатией. Данные гипотезы легли в основу испытаний рекомбинантного препарата АПФ2 для восстановления баланса РААС и потенциального предотвращения органного повреждения.
В дополнении к этому, на текущий момент проводятся парные исследования лозартана для лечения COVID-19 на пациентах, не получавших ранее терапию блокаторами РААС, которые были госпитализированы, и на пациентах, не имевших госпитализаций в анамнезе.
Применение блокаторов РААС у пациентов с выявленным или подозреваемым COVID-19
Несмотря на приведенные теоретические противоречия относительно влияния фармакологический регуляции АПФ2 на инфективность SARS-CoV-2, существует явный риск здоровью при отмене терапии блокаторами РААС у пациентов, которые в остальном находятся в стабильном состоянии. COVID-19 протекает особенно тяжело у пациентов с сопутствующими кардиоваскулярными патологиями, что ведет к активному поражению миокарда, миокардиальному стрессу, и кардиомиопатии. Блокаторы РААС показали клиническую эффективность в отношении протективного действия на сердце и почки, их отмена может привести к клинической декомпенсации у пациентов в группах высокого риска.
В клинических испытаниях квинаприла для лечения сердечной недостаточности было продемонстрировано серьезное прогрессирующее ухудшение состояния пациентов с хронической симптоматической сердечной недостаточностью. В исследовании
Инфаркт миокарда, ассоциированный с COVID-19, может быть более опасным среди клинически нестабильных пациентов в случае отмены блокаторов РААС.
Отмена блокаторов РААС, назначенных для контроля гипертензии, может нести меньшие риски, нежели их отмена при состояниях, для которых они показаны множеством клинических рекомендаций как базисный метод терапии, однако в этом случае она может быть сопряжена с иными трудностями. Отмена блокаторов РААС для перехода на другую антигипертензивную терапию у стабильных амбулаторных пациентов должна проводиться осторожно во избежание эффекта рикошета.
Более того, подбор эквивалентной дозы иной антигипертензивной терапии может быть проблематичным на практике и зависеть от индивидуальных особенностей каждого пациента. Даже малые и непродолжительные скачки АД после смены терапевтической тактики связаны с избыточным кардиоваскулярным риском. Это может быть особенно важно у пациентов с COVID-19 — инфекцией, влекущей за собой активацию РААС, в странах, где не достигнут адекватный контроль артериального давления в популяции (например, в Китае).
На основе доступных данных можно сделать вывод, что несмотря на теоретические опасения и неопределенность в отношении эффектов блокаторов РААС на АПФ2 и потенциального влияния этих препаратов на течение COVID-19, терапия блокаторами РААС должна быть продолжена у пациентов в стабильном состоянии, имеющих риск заражения или уже болеющих COVID-19. Несмотря на то, что дополнительные данные могут влиять на принятие решений о терапии пациентов с COVID-19 из групп высокого риска, врачи должны осознавать нежелательные последствия преждевременного прекращения доказанной терапии
Список литературы:
- Руководство по диагностике и лечению болезней системы кровообращения в контексте пандемии COVID-19. Российский кардиологический журнал 2020; 25 (3)
Renin-Angiotensin-Aldosterone System Blockers and the Risk of Covid-19. Giuseppe Mancia, M.D., Federico Rea, Ph.D., Monica Ludergnani, M.Sc., Giovanni Apolone, M.D., and Giovanni Corrao, Ph.D. The New England Journal of Medicine Downloaded from nejm.org on May 20, 2020.